다케다, ALK 양성 비소세포폐암 장기 데이터 제시… 알룬브릭 2년 추적 결과 1차 치료에서 우수성 지속 입증

알룬브릭, 크리조티닙에 비해 뇌 전이 환자와 모든 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험을 각각 76%, 57% 감소시켜
알룬브릭 치료 시 무진행생존기간 중앙값, 크리조티닙 대비 3배

2019-11-26 11:57 출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited

ALTA-1L 임상시험 및 2차 중간 분석 결과 이해: 콜로라도 의과대학 암센터 폐암연구소장, 의학박사 D 로스 카미지

캠브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(뉴스와이어) 2019년 11월 26일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)이 역형성 림프종 인산화효소 양성(ALK+) 비소세포폐암(non-small cell lung, 약칭 NSCLC) 성인 환자 중 ALK 억제제 치료 이력이 없는 환자를 대상으로 알룬브릭(ALUNBRIG)과 크리조티닙(crizotinib)의 치료 효능을 평가하기 위한 ALTA-1 임상3상 시험의 최신 데이터를 23일 발표했다.

2년 이상의 추적 연구 결과 알룬브릭은 임상시험 등록 시점에 뇌 전이를 새로 진단받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험을 76%(위험비[HR] = 0.24, 95% CI: 0.12-0.45) 감소시켰다. 또한 알룬브릭은 모든 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험을 57%(HR = 0.43, 95% CI: 0.31-0.61) 감소시켰다. 이 데이터는 11월 23일(토) 싱가포르에서 열릴 ‘2019 유럽종양학회(ESMO) 아시아 학술대회’를 통해 공개되었다.

ALTA-1 연구 결과는 별도의 2개 평가그룹-연구자와 독립 맹검 심사 위원회(BIRC)-의 평가를 거쳤으며 양쪽의 평가 결과가 보고됐다. 2차 중간 분석 데이터 확정시점(2019년 6월 28일)에 BIRC 평가 1차 평가지표 무진행 생존기간(PFS)의 HR은 0.49(95% CI: 0.35-0.68, log-rank P<0.0001)로 질병 진행 또는 사망 위험을 51% 감소시킨 것으로 나타났다.

ALTA-1L 책임 연구자인 D 로스 카미지(D. Ross Camidge) 콜로라도 의과대학 암센터 폐암연구소장(의학박사)은 “이 질환의 복잡성과 인구의 예상 수명을 감안할 때 의사들이 환자의 필요에 대처하기 위해 내약성이 우수하고 지속적인 치료 옵션을 다양하게 확보하는 것이 중요하다”고 지적했다. 그는 “ALTA-1L 연구에서 25개월에 걸친 추적 연구 결과 브리가티닙은 전반적 효과와 두개 내 효과를 꾸준히 입증하는 한편 크리조티닙에 비해 환자 삶의 질을 유의하게 개선하면서 ALK+NSCLC 1차 요법으로의 가능성을 높였다”고 설명했다.

장기 분석에 따른 추가 데이터는 알룬브릭으로 치료받은 신환자에서 기준치 뇌 전이의 유무와 관계없이 효과를 보인 것으로 나타났다. 1차 재발에서 뇌 전이는 가장 높은 비율로 나타나며 환자 삶의 질을 크게 떨어뜨린다.

· 알룬브릭은 뇌에서 높은 반응률과 지속기간을 나타냈다. BIRC 평가와 같이 기준선 뇌 전이가 발생한 환자에서 크리조티닙에 비해 우수한 효과를 보였으며 이들 환자에서는 PFS 곡선의 조기 분리가 관찰됐다.
- 알룬브릭은 기준치 뇌전이 환자((HR = 0.31, 95% CI: 0.17-0.56)에서 두개 내 질병 진행 또는 사망 위험을 69% 감소시켰다. 두개 내 PFS 중앙값은 24개월로 크리조티닙(5.6개월)과 차이를 보였다. 연구자 평가 결과에서 알룬브릭의 경우 기준치 뇌전이 환자의 PFS 중앙값에 도달되지 않았으며 크리조티닙은 5.9개월이었다.
- 측정가능한 기준치 뇌전이 환자에서 확인된 두개 내 객관적 반응률(ORR)은 알룬브릭 치료 환자 78%(95% CI: 52.4-93.6), 크리조티닙 치료 환자 26%(95% CI: 10.2-48.4)로 나타났다.
- 측정가능한 기준치 뇌전이 환자 중 반응이 확인된 환자에서 알룬브릭은 두개 내 반응 지속기간(DOR) 중앙값에 도달하지 않았으며(95% CI: 5.7-NE) 크리조티닙은 9.2개월(95% CI: 3.9-9.2)로 나타났다.

· 알룬브릭은 25개월의 장기 추적에서 전반적 효능(배정된 모든 피험자 분석)을 입증했다.
- 연구자 평가 결과 알룬브릭 치료군의 PFS 중앙값은 29.4개월(95% CI: 21.2-NE)로 크리조티닙(9.2개월)(95% CI: 7.4-12.9)보다 길게 나타났다. BIRC가 평가한 PFS 중앙값은 알룬브릭 24.0개월(95% CI: 18.5-NE), 크리조티닙 11.0개월((95% CI: 9.2-12.9)로 나타났다.
- BIRC 평가에서 확정된 ORR은 알룬브릭 74%(95% CI: 65.5-80.9), 크리조티닙 62%(95% CI: 52.9-69.7)로 나타났다.
- BIRC 평가에서 알룬브릭의 DOR 중앙값은 도달되지 않았으며((95% CI: 19.4-NE), 크리조티닙은 13.8개월(95% CI: 9.3-20.8)로 나타났다.

· ALK+ NSCLC 신환자의 삶의 질(QoL)도 평가됐다. 연구에 따르면 알룬브릭 치료 환자는 건강과 관련된 QoL(HRQoL)이 유의미하게 개선됐다.
- 알룬브릭은 글로벌 헬스 스코어(GHS)/QoL 점수(10포인트 이상 악화) 악화 중앙값을 27개월까지 늦췄다. 크리조티닙의 경우 이 기간은 8개월이었다.
- 알룬브릭 치료 환자는 GHS/QoL 개선 지속기간이 더 길게 나타났다. 개선 지속기간 중앙값에는 아직 도달하지 못했으며 크리조티닙 중앙값은 12개월이었다.
- 알룬브릭은 악화 시점을 늦췄으며 피로, 메스꺼움, 구토, 식욕부진, 정서적 사회적 기능과 같은 여러 하위 척도에서 개선 지속 기간을 연장했다.

필 롤랜즈(Phil Rowlands) 종양 치료 사업부 본부장은 “다케다는 폐암 치료를 발전시키기 위한 제품을 개발해 환자의 미충족 수요에 부응하기 위해 매진하고 있다”고 밝혔다. 그는 “ALTA-1L 임상시험의 최신 결과를 비롯해 지금까지의 진전에 자부심을 느낀다”며 “ALTA-1L 시험 결과 알룬브릭이 질환 진행을 2년 이상 늦추고 기준치 뇌 전이 환자의 악화 위험을 현저히 경감시키는 것으로 나타났다”고 설명했다. 이어 “전 세계 ALK+ NSCLC 환자가 알룬브릭을 치료제로 사용할 수 있도록 하기 위해 해당 데이터를 전 세계 규제 당국에 제출할 날이 고대된다”고 덧붙였다.

보니 아다리오(Bonnie Addario) GO2 폐암재단(GO2 Foundation for Lung Cancer) 공동 설립자 겸 이사회 의장은 “암은 하나의 치료제로 정복할 수 있는 질환이 아닌 만큼 ALK+ NSCLC 환자 개개인의 치료적 요구는 다양하다”고 지적했다. 그는 “ALTA-1L과 같은 지속적인 연구와 임상 시험은 치료 여정 초기 단계 환자의 예후와 삶의 질을 개선한다는 우리 목표를 달성하는 데 대단히 중요하다”고 강조했다. 이어 “ALK+ NSCLC 신환에게 유의미한 결과를 제시한 이번 임상 연구에 참여해준 환자, 가족, 연구자에게 감사를 전한다”고 덧붙였다.

ALTA-1L 임상시험에서 알룬브릭의 안전성 정보는 기존 미국 내 처방 정보와 전반적으로 일치한다.

· 알룬브릭 치료 중 가장 자주 나타난 3등급 이상의 치료 부작용은 근효소수치(CPK) 상승(24.3%), 리파아제 증가(14.0%), 고혈압 (11.8%)이었다. 크리조티닙의 경우 ALT 상승(10.2%), AST 상승(6.6%), 리파아제 증가(6.6%)의 발생이 잦았다.
· ALTA-1L 임상 시험에서 초기 폐 이상 증상(간질성 폐 질환/폐렴) 발생 빈도는 ALTA 연구의 크리조티닙 치료 이후 치료군에 비해 경미하게 낮았다.
· 단계에 무관한 폐 이상 증상 발생 비율은 알룬브릭 치료군 5.1%, 크리조티닙 치료군 2.2%였다.
· 이상반응(AE)으로 인한 투여 중단은 알룬브리그 치료군 환자의 12.5%에서, 크리조티닙 치료군 환자의 8.8%에서 발생했다.
· 알룬브릭은 현재 1차 치료제로 허가되지 않았다.

ALTA-1L 시험 개요

성인환자를 대상으로 알룬브릭을 시험한 ALTA-1L(ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) 임상 3상 연구는 전 세계적 범위로 이뤄지고 있는 무작위 오픈 라벨 다기관 대조 연구로 ALK 양성의 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자로 ALK 억제제 치료 이력이 없는 275명이 등록돼 있다. (알룬브릭 투여 환자 137명, 투여 환자 138명) 환자들은 7일간 하루 1회 알룬브릭 180mg을 투여한 후 하루 1회 90mg을 투여받거나 크리조티닙 250mg을 하루 2회 투여받았다.

환자 평균 연령은 알룬브릭 치료군이 58세, 크리조티닙 치료군이 60세였다. 알룬브릭 치료군의 경우 환자의 29%에 기준치 뇌 전이가 있었으며, 크리조티닙 치료군의 경우 환자의 30%에 뇌 전이가 있었다. 알룬브릭 치료군에서는 환자 26%가 진행 또는 전이로 인해 앞서 화학요법을 받았다. (크리조티닙 치료군 27%)

1차 평가 지표는 맹검 독립심사위원회(BIRC) 평가 무진행 생존기간(PFS)이었다. 2차 평가 지표는 RECIST v1.1 당 객관적 반응률(ORR), 두개 내 ORR, 두개 내 PFS, 전반 생존율(OS), 안전성, 내성이었다.

ALUNBRIG® (brigatinib) 개요

알룬브릭은 소세포성 폐암(NSCLC)에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 퓨전 단백질 억제를 위해 만들어진 차세대 티로신 키나아제 억제제(TKI)로서 높은 약효를 가진 선택성 차세대 표적 항암제이다. 2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙(crizotinib)에 내성이 생기거나 이에 과민증이 있는 전이성 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미 식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이들 징후에 대해서는 종양 반응률과 반응 기간에 근거하여 가속 승인이 내려졌다. 이들 증세에 대해 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다.

알룬브릭은 현재 미국, 캐나다, 유럽연합(EU)을 포함한 40여 개국에서 ALK+전이성 NSCLC 환자 가운데 크리조티닙 치료 중 상태가 악화됐거나 크리조티닙 치료가 불가한 환자의 치료제로 승인됐다.

알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신 치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 표피성장인자수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다.

다케다의 폐암 연구

다케다는 ALK+NSCLC와 표피성장인자 수용체(EGFR) exon 20 치료 영역에서 경험을 쌓기 위해 매진하고 있다. 다케다의 포괄적 프로그램에는 폐암 환자의 미충족 의료 수요에 대처하기 위한 다음의 임상 시험이 포함돼 있다.

알룬브릭(ALUNBRIG)

· 알룬브릭의 안전성과 내성, 약리 역학, 예비적 항암 활동성을 평가하기 위한 목적으로 이뤄지는 1/2 단계 시험.

· 가장 중요한 2상 ALTA 시험은 크리조티닙 치료를 받은 후 병세가 악화된 말기 또는 국소전이성 ALK+ NSCLC 환자들로서 알룬브릭 2회 투약 분량에 대한 효과성과 안전성을 시험하기 위한 목적으로 이뤄지는 것이다.

· 과거에 ALK 억제제로 치료를 받지 않은 ALK+ NSCLC 환자들로서 부분적으로 증세가 악화되거나 전이를 보인 경우를 대상으로 크리조티닙과 비교하여 알룬브릭의 약효와 안전성을 검토하는 3상 ALTA-1L 글로벌 무작위 시험.

· 알렉티닙(alectinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 일본 내 ALK+ NSCLC 환자들에 초점을 둔 2상 J-ALTA 싱글암(single-arm) 다기관 시험. 이 시험은 현재 환자들을 모집 중.

· 알렉티닙이나 세리티닙(ceritinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 말기 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효를 평가하는 2상 ALTA 2 글로벌 싱글암 시험. 이 시험은 현재 환자들을 모집 중.

· 크리조티닙으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효와 안전성을 알룬브릭과 알렉티닙과 비교하는 3상 ALTA 3 글로벌 무작위 시험. 이 시험은 현재 환자들을 모집 중.

TAK-788
 
· 임상 1/2상: NSCLC 환자에서 경구형 EGFR/HER2 억제제 TAK-788의 안전성, 약동학, 항종양 작용을 평가했다.
· 임상 2상 EXCLAIM: 임상 1/2상 시험의 코호트를 확대한 임상 2상 EXCLAIM 연구로 EGFR exon 20 삽입 돌연변이 환자에게 하루 1회 TAK-788 160mg을 투여하는 치료법의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계됐다. 이 임상시험은 등록이 마감됐다.
· 임상 3상 EXCLAIM 2상 연구: 전 세계적으로 실행된 무작위 연구로 치료에 반응하지 않는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 가운데 EGFR exon20 삽입 돌연변이가 있는 환자에서 TAK-788을 1차 치료제로 사용하는 것과 백금계 화학요법의 효능을 대조 평가하는 시험이다.
· 임상 1상: 오픈 라벨 다기관 증량 투여 연구로 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 가진 일본인 환자에 대해 TAK-788의 안전성, 내성, 약동학을 평가하기 위해 이뤄졌다. 이 임상시험은 등록이 완료됐다.
· 임상 2상: 오픈 라벨, 단일군 연구로 치료에 반응하지 않는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 가운데 종양에 EGFR exon20 삽입 돌연변이가 있는 환자에서 TAK-788의 효능을 평가하기 위해 이뤄졌다.
· 임상 1상: 건강한 성인 피험자 대상의 오픈 라벨 2주기 고정 시퀀스 연구로 TAK-788과 강력한 시토크롬(cytochrome) P-450 (CYP)3A 억제제인 이트라코나졸(itraconazole)(파트1) 또는 강력한 CYP34 유도제 리팜핀(rifampin)(파트2) 사이에 약물 간 상호작용을 특정하기 위해 설계됐다.

알룬브릭과 TAK-788 임상 시험에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.clinicaltrials.gov)에서 확인할 수 있다.

ALK+ NSCLC 개요

소세포성 폐암(NSCLC)은 가장 흔한 형태의 폐암으로서, 세계보건기구(WHO)의 자료에 따르면 전 세계에서 매년 새로 진단받는 180만명의 폐암 환자들 가운데 약 85%를 차지하고 있다.[1,2] 유전자 연구에 따르면 역형성 림프종 키나아제(ALK) 염색체상의 재배열이 NSCLC 환자군의 일부를 이루는 주된 원인이라고 한다.[3] 전이성 NSCLC 환자들 중 약 3~5%가 ALK 유전자 재배열 증상을 갖고 있는 것으로 나타났다.[4,5,6]

다케다는 매년 이 심각한 희귀 폐암 진단을 받는 전 세계 4만명에 달하는 환자들의 삶을 향상시켜주기 위해 NSCLC에 대한 연구개발을 계속하고 있다.[7]

알룬브릭에 대한 중요한 안전 정보

경고 및 주의 사항

간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴: 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 알룬브릭 투여와 관련하여 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7%, 90→180mg 그룹(7일간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1%가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4%가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(알룬브릭 투약을 시작한 지 9일 이내, 발병 중간일수 2일)에 나타냈고, 2.7%는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 알룬브릭 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 알룬브릭 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 알룬브릭 투약을 재개하거나, 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다.

고혈압: ALTA 시험에서, 알룬브릭을 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11%, 90→180mg 그룹 환자들의 21%가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9%가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 알룬브릭 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 알룬브릭 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 알룬브릭 요법의 완전 중단을 염두에 둬야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 알룬브릭을 투약할 경우 주의를 요한다.

서맥(Bradycardia): 알룬브릭 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 시험에서 90mg 그룹 환자 5.7%, 90→180mg 그룹 환자 7.6%의 심장 박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9%)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 중에는 환자의 심장 박동 수와 혈압을 주의 깊게 모니터해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장 박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 알룬브릭 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 알룬브릭 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 알룬브릭 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 알룬브릭 투약을 중단해야 한다.

시력장애: ALTA 시험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3%, 90→180mg 그룹 환자들의 10%가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 따라서 시력장애 부작용이 나타나면 이를 반드시 알려달라고 환자들에게 요청해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보도록 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 알룬브릭 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 알룬브릭 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.

크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가: ALTA 시험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 27%, 90→180mg 그룹 환자들의 48%가 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8%, 90→180mg 그룹 환자들의 12%가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8%, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5%에 대해 알룬브릭 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 이를 즉시 알려달라고 환자들에게 요청해야 한다. 알룬브릭 투약 기간 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.

췌장효소 증가: ALTA 시험에서 90mg 그룹 환자들의 27%, 90→180mg 그룹 환자들의 39%가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21%, 90→180mg 그룹 환자들의 45%가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7%, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7%는 3등급 내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6%, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5%는 3등급 내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 기간 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3등급 내지 4등급 췌장 효소 증가 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 양으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.

고혈당증: ALTA 시험에서 알룬브릭을 투약한 환자의 43%가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7%가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10%)은 알룬브릭을 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 알룬브릭 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항 고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 알룬브릭 투약을 중지한 후, 알룬브릭 투약량 감소나 알룬브릭 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.

태아 독성: 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면 알룬브릭은 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 알룬브릭의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 알룬브릭을 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려줘야 한다. 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 4개월간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

거부 반응

90mg 그룹 환자들의 38%, 90→180mg 그룹 환자들의 40%가 심각한 거부 반응을 일으켰다. 가장 흔한 심각한 거부 반응 증세는 폐렴(90mg 그룹 환자 3.7%, 90→180mg 그룹 환자 7.3%, 전체 평균 5.5%)과 ILD/간질성 폐렴(90mg 그룹 환자 1.8%, 90→180mg 그룹 환자 7.3%, 전체 평균 4.6%)이었다. 치명적인 거부 반응은 환자들 중 3.7%에서 발생했으며, 이들 중에는 폐렴(환자 2명), 급사, 호흡곤란, 호흡부전, 폐색전, 세균성 수막염, 요로성패혈증(각 1명)이 있었다.

90mg 그룹 환자들 중에서 가장 흔한(≥25%) 거부 반응 증세는 구역질(33%), 피로(29%), 두통(28%), 호흡곤란(27%) 등이었고 90→180mg 그룹 환자들의 경우 구역질(40%), 설사(38%), 피로(36%), 기침(34%), 두통(27%) 등이었다.

약물 상호 작용

CYP3A 억제제: 알룬브릭과 중간에서 높은 수준의 CYP3A 억제제 병용을 피하도록 한다. 또한 자몽이나 자몽주스는 브리가티닙의 혈청 농도를 높일 수 있으므로 섭취를 금한다. 중간에서 높은 수준의 CYP3A 억제제 병용을 피할 수 없을 경우 알룬브릭의 용량을 줄이도록 한다.

CYP3A 유도제: 알룬브릭과 중간에서 높은 수준의 CYP3A 유도제 병용을 피하도록 한다. 중간 수준의 CYP3A 유도제 병용을 피할 수 없을 경우 알룬브릭의 용량을 늘리도록 한다.

CYP3A 기질: 호르몬성 피임약을 포함한 민감성 CYP3A 기질을 병용할 경우 민감성 CYP3A 기질의 농도가 떨어지고 약효를 잃게 되는 결과를 낳을 수 있다.

특정 인구집단의 약물 사용

임신부: 알룬브릭은 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.

수유부: 모유에의 브리가티닙 분비와 모유 수유 및 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 아직 존재하지 않는다. 모유 수유 신생아에 부정적 영향을 미칠 수 있으므로 수유 중인 여성에게 알룬브락 투약 치료 기간 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.

가임기 여성 및 남성

임신 진단: 알룬브릭 치료 개시 전에 가임기 여성의 경우 임신 여부를 확인해야 한다.

피임: 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

불임: 알룬브릭은 남성에게 생식능력 감소를 야기할 수 있다.

소아 사용: 소아 환자에 대한 알룬브릭의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.

노인 사용: 알룬브릭 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다.

간 손상 또는 신장 손상: 경증 또는 중등도의 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들의 경우 알룬브릭의 용량을 줄이도록 한다.

알룬브릭의 미국 내 전체 처방 정보는 (www.ALUNBRIG.com) 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 및 희귀질환의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여국가와 지역에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.

자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

중요 통보사항

이 통보와 관련하여 ‘보도자료’는 이 문서 및 기타 구두 발표자료, 문답 세션, 이 보도자료와 관련하여 다케다약품공업주식회사(‘다케다’)가 언급하거나 배포한 서면 또는 구두 자료 등을 모두 포함한다. 이 보도자료(구두 브리핑, 브리핑과 관련하여 행한 문답 등을 포함)는 유가증권의 매입, 인수, 청약, 교환, 판매, 처분을 위한 제안, 권유, 호객행위와는 무관하며 어떠한 법적 관할권 하에서도 투표나 승인을 요청하는 행위와도 무관하다. 이 보도자료를 통해 어떠한 주식이나 증권도 일반 투자자들에게 제공되지 않는다. 1933년 제정 미국 증권법(이후 수정법도 포함) 규정에 따라 등록(또는 면제되는 경우도 포함) 목적으로 하는 경우를 제외하고는 미국 내에서 어떠한 증권 제안도 하지 않는다. 이 보도자료는 수취자가 정보의 목적으로만 사용한다는 조건 하에 제공(수취자에게 제공될 수 있는 다른 정보와 함께)되는 것이다(따라서 어떠한 투자, 취득, 처분 등 거래 평가 목적으로 사용되지 않는다는 조건으로). 이 제약 조건을 준수하지 않을 경우 이는 관련 증권법 위반이 된다.
다케다가 직간접적으로 지분을 소유한 기업들은 별도의 법인으로 간주된다. 이 보도자료에서 ‘다케다’는 다케다 본사뿐만 아니라 그 자회사들을 지칭할 때도 편의상 사용되는 경우가 있다. 이와 마찬가지로 ‘우리’라는 표현 또한 자회사들이나 다케다의 파트너 회사들을 지칭할 때 사용될 수 있다. 이러한 표현은 특정 회사를(들을) 지칭할 때 다른 적절한 표현이 없을 경우 사용될 수 있다.

미래예측진술

이 보도자료와 이와 관련하여 추가로 배포되는 자료는 다케다의 미래 비즈니스 상황과 미래 위상, 추정, 예측, 목표, 플랜 등을 포함한 경영실적 등에 대한 미래예측진술과 믿음, 의견 등이 들어가 있을 수 있다. 특히 이 보도자료에는 매출, 영업이익, 조정 EBITDA, 소득세 전 이익, 다케다 소유주지분, 주당기초순이익, 상각잠식 및 기타 소득/경비, 기저매출, 기저핵심순이익마진, 기저핵심 EPS, 순부채 등에 대한 예측에 관한 언급을 포함한 다케다의 재무, 운영상의 실적에 대한 예측과 경영진의 추정이 포함되어 있다. 예를 들어(모든 경우를 다 포함하지는 않지만) “목표” “플랜” “믿는다” “희망한다” “계속 그럴 것으로 추정된다” “기대한다” “목표한다” “의도한다” “그럴 것이다” “그럴 수도 있다” “그래야 한다” “그럴 것으로 예상된다” “그럴 수도 있다” “예측한다” “추정한다” “현 상황을 근거로 예상한다” 등이나 이와 유사한 표현(또는 부정적인 표현)이 들어간 경우 미래예측진술로 간주된다. 이 문서에 포함되어 있는 모든 미래예측진술은 현재 다케다가 입수한 정보에 근거한 가정과 믿음에 근거한 것이다. 그러한 미래예측진술은 다케다 또는 다케다의 경영진이 미래 실적에 대해 일체의 보증을 하는 것이 아니며, 알려져 있거나 알려져 있지 않은 리스크나 불확실성 등 요인을 담고 있으며, 그러한 예로는 모든 것을 담을 수는 없지만 일본, 미국, 전 세계에서의 일반적 경제 상황, 경쟁 압력과 관련 변화 상황, 법률과 규제의 변화, 제품개발 프로그램의 성공 또는 실패, 규제 당국의 결정 및 그 결정 시기, 환율의 변화, 기존 제품 및 개발 중인 제품의 안전성과 효능에 대한 클레임 및 문제 제기, 피인수 회사와의 합병 후 조직 통합 문제 등이 있으며 이들 요인은 다케다의 실적이나 성과, 실제 재무적 위상을 미래예측진술에서 언급된 미래 실적과 크게 다르게 만들 가능성이 있다.

다케다의 실적이나 성과, 재무적 위상에 영향을 미칠 수 있는 여기서 언급된 요인들과 그 밖의 요인들에 대해 보다 자세한 정보를 알고 싶으면 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 20-F 양식상의 등록계출서에 들어 있는 ‘3항. 핵심정보—D. 리스크 요인’을 참조하도록 한다. 이 자료는 다케다의 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/)나 SEC 웹사이트(www.sec.gov)에서 입수할 수 있다. 다케다 또는 다케다 경영진은 이 미래예측진술에서 언급된 예측 사항들이 정확하게 실현될 것이라는 일체의 보증을 하지 않으며 실제 실적, 성과, 재무 위상 등은 예상과 크게 다르게 나타날 수 있다. 따라서 이 보도자료를 받는 사람은 미래예측진술에 대해 지나치게 의존해서는 안 된다. 다케다는 이 보도자료에 포함된 미래예측진술이나 추후 발표할 수 있는 다른 미래예측진술에 대해 업데이트할 일체의 의무를 지지 않는다. 과거의 실적은 미래 실적을 짐작하게 하는 지표가 아니며 이 보도자료에 담긴 다케다의 실적은 미래 실적을 예상할 수 있게 하는 추정 자료나 예측을 가능케 하는 근거 자료가 될 수 없다.

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[2] American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Accessed May 11, 2019.
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